คณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิชาการ แต่ละชุดอยู่ในวาระเป็นเวลา 3 ปีรางวัล มีหน้าที่กลั่นกรอง และหาข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ ผู้ได้รับการเสนอชื่อเพื่อรับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลทั้ง 2 สาขา นอกจากนั้น คณะกรรมการฯ มีหน้าที่ในการสนับสนุน ให้บุคคล และหน่วยงานต่างๆ เสนอรายชื่อผู้สมควรได้รับรางวัล ในความรับผิดชอบของตน ต่อเลขาธิการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ คณะกรรมการฯ ประชุมในเดือนมกราคม เดือนมิถุนายน และเดือนสิงหาคมของทุกปี การประชุมในเดือนสิงหาคมของคณะกรรมการฯ จะพิจารณาเสนอรายนามผู้สมควรได้รับรางวัล ทั้ง 2 สาขา พร้อมประวัติความสำเร็จโดยย่อ แล้วนำเสนอต่อคณะกรรมการรางวัลนานาชาติ ในเดือนตุลาคม
คณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิชาการ ล้วนแต่เป็นผู้ทรงคุณวุฒิระดับสูง ทางการแพทย์และการสาธารณสุขของประเทศไทย มีเลขานุการทำหน้าที่รับผิดชอบดำเนินงานตลอดวาระ