คณะกรรมการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ มีหน้าที่และความรับผิดชอบ ในการวางแผนและดำเนินการทั้งปวง เพื่อให้บรรลุผลสำเร็จตามวัตถุประสงค์ ของมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ รวมทั้งพิจารณาตัดสิน ผู้ได้รับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล คณะกรรมการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ ประกอบด้วยกรรมการไม่น้อยกว่า 18 คน และไม่เกิน 29 คน*
องค์ประธานกรรมการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ คือ สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี และรองประธานกรรมการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ คือ คณบดีคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล ทั้งสองตำแหน่งนี้เป็นตำแหน่งถาวร ส่วนตำแหน่งอื่นมีวาระ 4 ปี ผู้ที่ต้องออกจากตำแหน่งตามวาระ อาจจะได้รับเลือก และแต่งตั้งใหม่ได้ คณะกรรมการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลฯ เป็นผู้แต่งตั้ง คณะกรรมการที่ปรึกษาทางวิชาการ และคณะกรรมการรางวัลนานาชาติ ให้มีหน้าที่ในการวางหลักเกณฑ์ และพิจารณาสรรหาบุคคลผู้สมควรได้รับรางวัล